Traitement des intoxications au paracetamol

Cet article est destiné aux professionnels: les termes techniques utilisés peuvent ne pas être compris par tous.

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1.  INTRODUCTION

Un surdosage en paracétamol conduit à une saturation des deux voies principales de métabolisation (glucurono- et sulfoconjugaison). Il s’ensuit une hyperproduction de NAPQI (N-Acetyl-P-BenzoQuinone-Imine) par la voie du cytochrome P450. Si dans des conditions normales, la NAPQI est entièrement liée au glutathion et n’est alors pas toxique, son excès de production conduit à une saturation du glutathion et la NAPQI libre présente une toxicité hépatique.

La N-acétylcystéïne (NAC) permet de restaurer les réserves de glutathion qui peut ainsi fixer l’excès de NAPQI et neutraliser sa toxicité. De plus, la NAC aurait un effet sur la régénération hépatique et sur une réduction d’un éventuel œdème cérébral.
Pour ces raisons, l’administration de NAC reste utile même 24 heures après l’ingestion.

La sévérité de l’atteinte hépatique dépend de différents facteurs tels que la quantité ingérée, une atteinte hépatique préalable, la réserve de glutathion et sa capacité de renouvellement, la sévérité de la réaction inflammatoire au niveau des lésions hépatiques, etc. Cela explique la grande variabilité individuelle des réactions toxiques à une même dose de paracétamol.

Très exceptionnellement, on a pu observer des lésions hépatiques sévères après ingestion d’une dose normale de paracétamol, parfois avec issue fatale. En l’absence d’explication satisfaisante, ces réactions sont à ce jour considérées comme idiosyncrasiques.

2.  RESUME

Il n’existe pas de recommandation unique internationale pour les modalités de traitement par N-acétylcystéine (NAC) des intoxications au paracétamol.

Des nomogrammes existent qui permettent de déterminer à partir de quels taux sanguins l’on doit débuter un traitement. Le traitement sera initié si le résultat du dosage de paracétamol se situe au-dessus de la ligne qui détermine les seuils de concentrations toxiques. Cette ligne débute à la 4ème heure suivant l’ingestion, car la distribution du paracétamol est complète à ce moment, et se poursuit jusqu’à la 24ème heure post ingestion. Les nomogrammes les plus utilisés sont ceux pour lesquels on initie le traitement à partir d’un taux de 200 mg/L de paracétamol mesuré 4 h. après la prise  (UK) (1) et ceux pour lesquels on débute à 150 mg/L (USA, Australie, Nouvelle-Zélande…) (2). Nous suggérons d’utiliser ce dernier (graphique 1). Ces nomogrammes ne sont valables qu’en cas de prise unique. En présence de facteurs de risque (voir tableau 1), il est suggéré de diminuer de moitié les valeurs du graphique. On débutera dès lors le traitement pour des concentrations de 75 mg/L à la 4ème heure post-ingestion. L’alcoolisme chronique comme facteur de risque fait encore l’objet de discussion (3,4).

Les attitudes des différents centres varient également en ce qui concerne les quantités prises. Au Royaume-Uni, le traitement est initié à partir de 150 mg/kg (75 mg/kg en présence de facteurs de risque), alors que la plupart des autres pays utilisent la dose de 200 mg/kg (100 mg/kg si facteurs de risque) comme seuil d’intervention. Nous suggérons d’utiliser le seuil de 150 mg/kg (75 mg/kg en présence de facteurs de risque).

Par contre, il y en général consensus quant au moment d’initiation du traitement. On dispose jusqu’à 8 heures après une prise (unique) pour initier le traitement. Après ce délai de 8 heures, le risque d’altération sévère du foie débute et s’accroît rapidement.

Dans les grandes lignes, la prise en charge d’une prise unique consiste en:

Dosage de paracétamol sérique

  • Si le résultat du dosage peut être obtenu dans les 8 heures après l’ingestion: attendre le résultat puis le placer sur le nomogramme.

  • S’il ne peut être obtenu qu’après  8 heures post ingestion et si la quantité ingérée est supérieure à 150 mg/kg (75 mg/kg si facteurs de risque): débuter le traitement sans attendre le résultat.

  • En cas de doute sur le moment de la prise ou sur la quantité ingérée: débuter le traitement.

3.  NOMOGRAMME ET FACTEURS DE RISQUE

Graphique 1: NOMOGRAMME

Attention: En cas de facteurs de risque, réduire de moitié les concentrations du graphique!
Ex: à 7 heures le seuil toxique se situe à 45 mg/L.

Unités de PARACETAMOL

1 mg/L = 1 µg/mL = 6.61 µmol/L

1 µmol/L = 0.15 mg/L = 0.15 µg/mL

 

POIDS CORPOREL

Si le poids est supérieur à 110 kg, calculer le nombre de mg/kg pour un poids de 110 kg.

Tableau 1. FACTEURS DE RISQUE

  • Malnutrition, troubles alimentaires, SIDA, mucoviscidose, hépatite C.

  • Induction enzymatique: traitement par carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, rifampicine, primidone, rifabutine, efavirenz, millepertuis…
    (Une augmentation des  
    γ GT  peut être un indicateur d’induction enzymatique).

  • Unités d’alcool/semaine: femme: > 14; homme: >21.      

4.  ASPECTS PRATIQUES DE LA PRISE EN CHARGE

4.1 PRISE UNIQUE

En cas de prise inférieure à 150 mg /kg (< 75 mg/kg si facteurs de risque), aucun traitement n’est requis.

Des prises répétées pendant une période de moins de 8 heures peuvent être considérées en pratique comme une prise unique (5). Le moment de l’ingestion pris en compte sera alors celui de la première prise.

Admission dans les 8 heures après l’ingestion

Administrer du charbon de bois si la prise remonte à moins d’une heure. En cas d’ingestion d’une formulation à libération prolongée, le charbon peut être administré jusqu’à deux heures après la prise.

Effectuer les tests de laboratoire recommandés (voir point 7). Si le résultat du dosage de paracétamol (au plus tôt 4 heures après la prise) peut-être connu dans les 8 heures après la prise, on peut l’attendre avant d’initier le traitement par la N-acétylcystéine (NAC). Ce n’est que 8 heures après la prise qu’il y a un risque de toxicité hépatique. De plus, on évite ainsi les éventuels effets indésirables de la NAC chez des personnes dont on s’apercevrait après coup qu’elles n’en avaient pas besoin. Ces effets indésirables sont plus fréquents en cas de taux bas de paracétamol (6).

Le traitement par NAC n’est pas nécessaire ou peut être arrêté si le taux de paracétamol se situe sous la ligne du nomogramme (voir graphique 1). Par contre, il sera initié ou poursuivi si la concentration de paracétamol se situe au-dessus de cette ligne.

ATTENTION: lors de l’interprétation du nomogramme, tenir compte des facteurs de risque (tableau 1) et de toutes les situations où l’absorption est retardée (voir point 4.4)!

Tableau 2.  Symptômes cliniques

 Délai depuis l’ingestion

  • 0.5-24 h.: le plus souvent absence de symptômes, parfois malaise, anorexie, nausée, vomissements, pâleur, sudation.
  • 24-72 h.: le plus souvent absence de symptômes, parfois douleurs dans le cadrant supérieur droit.
  • >72 h.: ictère, encéphalopathie hépatique.

Admission entre 8 et 36 heures après l’ingestion

Débuter directement le traitement par N-acétylcystéine (NAC) et faire les tests de labo à l’admission. En l’absence de symptômes cliniques, si les transaminases sont normales et si les taux sériques de paracétamol se situent sous la courbe (graphique 1) jusqu’à la 24ème heure ou ne sont plus décelables par la suite (> 24 h.), le traitement par NAC pourra être arrêté.

Admission plus de 36 heures après l’ingestion

En cas de symptômes, commencer immédiatement le traitement par NAC. Faire dans tous les cas les tests de labo d’admission.
Si le paracétamol est indétectable, que les transaminases, la créatinine et l’INR sont normaux, ne pas commencer le traitement par NAC ou arrêter le traitement éventuellement en cours.

Moment de l’ingestion inconnu

Initier immédiatement le traitement. Si le paracétamol est indétectable, que les transaminases, la créatinine et l’INR sont normaux et en l’absence de symptômes cliniques, le traitement par NAC pourra être arrêté.

En fin de traitement

En fin de traitement, un nouveau contrôle des taux de paracétamol, des transaminases (ALT/AST) et de l’INR est indiqué. Si un de ces tests est augmenté, une dose supplémentaire de 100 mg/kg pendant 16 heures sera encore nécessaire. Un contrôle de la créatinine sera également utile.

4.2 PRISE CHRONIQUE

On définit une prise chronique comme des prises répétées pendant une période de plus de 8 heures.

Le nomogramme n’est d’aucune utilité en cas de prise chronique. Les critères les plus importants sont alors la quantité prise, et dans un 2ème temps les résultats de labo.

Si la prise moyenne est supérieure à 150 mg/kg/jour et en présence de symptômes ou si toute la quantité de paracétamol a été prise en moins de 24 heures, débuter directement le traitement par NAC et pratiquer les analyses à l’admission (voir point  7). Chez l’enfant traité plus de 2 jours par paracétamol, cette limite est ramenée à 100 mg/kg/jour et à 75 mg/kg/jour en présence de facteurs de risque, tant chez l’adulte que chez l’enfant. En l’absence de symptômes, on peut attendre le résultat des test hépatiques pour commencer le traitement par NAC.

Si:

  • Paracétamol en dessous du seuil de détection.

  • Et ALT et/ou AST normaux.

    pas de traitement ou arrêt du traitement par NAC.

Aucun traitement n’est requis si la prise moyenne est inférieure à 150 mg/kg/jour (limite rapportée à 100 mg/kg/jour chez les enfants qui ont reçu du paracétamol pendant plus de 2 jours et à 75 mg/kg/jour en présence de facteurs de risque, tant chez l’adulte que chez l’enfant).

En fin de traitement, un nouveau contrôle du taux de paracétamol, des transaminases ALT/AST et de l’INR est indiqué. Si l’un de ces derniers est augmenté, une dose supplémentaire de 100 mg/kg pendant 16 heures sera nécessaire. Un contrôle de la créatinine sera également utile.

4.3 PRISE INCONNUE (moment et/ou quantité)

Si on n’a pas la certitude que la dose ingérée est inférieure à 150 mg/kg/jour (< 75 mg/kg/jour si facteurs de risque), débuter le traitement et effectuer les analyses de laboratoire (voir point 7).

4.4 ABSORPTION RETARDEE

En cas d’absorption digestive retardée, par exemple s’il s’agit d’une formulation retard ou si le patient a pris ou reçu des anti-cholinergiques ou des opiacés, il est recommandé d’effectuer un 2ème dosage de paracétamol 4 à 6 heures après une 1ère mesure (7).

En cas d’absorption retardée, il est en effet possible que le 1er dosage se situe sous la courbe et que le 2ème soit bien au-dessus.

4.5 ENFANTS (< 6 ans)

Dans les grandes lignes, la prise en charge de l’enfant est similaire à celle de l’adulte.

La seule différence est qu’il est toutefois conseillé de déjà doser le paracétamol et les ALT/AST chez les enfants qui ont reçu pendant plus de 2 jours plus 100 mg/kg/jour (chez l’adulte, cette limite est de 150 mg/kg) (8).

4.6 NOUVEAUX-NÉS

Chez le nouveau-né, les cas de surdosages iatrogènes traités rapidement par NAC n’ont pas présenté de symptômes graves. Un article de 2012 (14), résume 5 cas de surdosages de 136 à 446 mg/kg, tousavec évolution favorable

4.7 FEMMES ENCEINTES

La prise en charge est exactement la même qu’en l’absence de grossesse.

4.8 ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE (adultes et enfants)

Sur base de plusieurs cas publiés, on propose au Royaume-Uni d’initier un traitement par NAC après injection IV unique de plus de 60 mg/Kg (9).

En cas d’incertitude quant à la dose injectée, il est recommandé d’initier le traitement si la concentration de paracétamol 4 heures après l’administration est supérieure à 50 mg/L. Ces deux recommandations, d’une grande prudence dans la prise en charge, s’expliquent par le peu de données disponibles au moment où elles ont été formulées. Entretemps, plus de données ont été publiées et le seuil proposé pour commencer le traitement est de 150mg/Kg pour un surdosage unique par voie intraveineuse (15,16).    

5.  TRAITEMENT PAR NAC

L’administration IV pendant 21 heures est le traitement de choix. Il présente l’avantage d’être plus court que le traitement oral; de plus, on évite le mauvais goût qui rend l’ingestion difficile; enfin, on est alors certain qu’il n’y aura aucune interférence avec l’administration éventuelle de charbon activé. Le seul inconvénient est que les effets indésirables de la NAC sont parfois plus sévères.

Pour éviter ces effets indésirables, certains auteurs conseillent d’administrer la 1ère dose en 30 minutes voire en 1 heure (10). Selon d’autres, cela ne ferait aucune différence (11).

Adultes

1. 150 mg/kg NAC dans 200 ml 5% dextrose en 15 ou 30 minutes.

2. Une heure après le début de traitement, 50 mg/kg NAC dans 500 ml 5% dextrose en 4 heures.

3. 100 mg/kg NAC dans 1000 ml 5% dextrose en 16 heures.

Enfants

1. 150 mg/Kg NAC dans 3 ml/kg 5% dextrose en 15 ou 30 minutes.

2. Une heure après le début de traitement, 50 mg/kg NAC dans 7 ml/kg 5% dextrose en 4 heures.

3. 100 mg/kg NAC dans 14 ml/kg 5% dextrose en 16 heures.

Une solution physiologique à 0.9 % peut également être utilisée au lieu du dextrose. Effectuer des contrôles en fin de traitement et répéter si nécessaire la dose de 100 mg/kg.

REMARQUE: un traitement par NAC au-delà des 24 heures peut encore être utile. En effet, lors d’intoxications importantes, il est encore possible de trouver du paracétamol dans le sang au-delà de ce délai. De plus, la NAC aurait un effet sur la régénération hépatique et sur une réduction de l’œdème cérébral.

Le seul produit actuellement disponible en Belgique pour un traitement IV par NAC est le Lysomucil®, fourni en ampoules de 3 ml et contenant 100 mg/ml d’acétylcystéine.

6.  EFFETS SECONDAIRES DE LA NAC

Les effets secondaires les plus fréquents consistent en symptômes légers tels que nausées, vomissements et rash. On peut observer - rarement - une urticaire, un bronchospasme, de l’hypotension, de l’angio-œdème. Un seul cas d’arrêt cardiaque a été rapporté. Ce dernier est survenu lors d’un traitement débuté 2 heures après la prise avec une concentration sérique de paracétamol accrue à la 2ème heure (12).

A ce jour, 4 décès ont été rapportés lors de traitement par NAC, mais la relation causale n’est pas toujours claire (6). Deux de ces patients avaient reçu un surdosage intraveineux important (10 fois la dose normale), un patient asthmatique a développé des problèmes respiratoires sévères 5 minutes après le début de l’administration de NAC et est décédé après 1 semaine; la littérature donne peu de détails sur le dernier cas.

Quelques données

  • Fréquence (23 - 48%): similaire par voie orale ou intraveineuse.

  • Fréquence:

    • Supérieure en cas de concentration basse de paracétamol.

    • Supérieure chez les patients asthmatiques.

    • Supérieure chez les femmes.

  • Sévérité: IV > PO.

  • Cause: libération d’histamine par les basophiles et les neutrophiles? Il ne s’agit donc pas d’une réaction allergique classique.

Prise en charge des effets indésirables de la NAC

Rash:

  • Pas de traitement.

  • Continuer l’administration de NAC à une vitesse réduite de moitié (en l’absence d’amélioration, administrer des antihistaminiques).

 Urticaire:

  • Antihistaminiques.

  • Continuer l’administration de NAC à une vitesse réduite de moitié.

 Angio-oedème/ symptômes respiratoires:

  • Antihistaminiques et traitement symptomatique.

  • Suspendre le traitement par NAC et recommencer après 1 heure d’absence de symptômes, à une vitesse réduite de moitié (6).

7.  ANALYSES DE LABORATOIRE

A l’admission: ces analyses servent à confirmer une intoxication, à contrôler les fonctions rénale et hépatique, à vérifier la possibilité d’une induction enzymatique (facteur de risque), à détecter une acidose précoce et à obtenir des valeurs de base pour des évaluations futures éventuelles.

  • Paracétamol (au plus tôt 4 h. après la prise).

  • ALT/AST, γ GT et INR.

  • Créatinine et urée.

  • Gaz sanguins.

  • Glucose (seulement si la prise est chronique ou date de plus de 24 h).

Pendant le traitement: pour vérifier si, malgré le traitement mis en place, il n’y a pas d’altération au niveau hépatique ou rénal.

  • ALT/AST, INR.

  • Créatinine.

En fin de traitement: pour vérifier si une nouvelle dose de N-acétylcystéine (NAC) doit encore être administrée et pour contrôler la fonction rénale.

  • Paracétamol.

  • ALT/AST, INR.

  • Créatinine.

Utilité de certains tests:

γ GT: augmentées en cas d’alcoolisme ou de prise d’inducteurs enzymatiques par ex. barbituriques ou phénytoïne (FACTEURS DE RISQUE!).

INR: seul un INR > 1.3 est significatif ; on observe une légère augmentation de l’INR après traitement par NAC.

Créatinine: il y a parfois une insuffisance rénale sans atteinte hépatique.

Urée: diminuée en cas de facteurs de risque: malnutrition, troubles alimentaires, SIDA et mucoviscidose.

Gaz sanguins: permettent d’identifier une acidose métabolique qui peut parfois survenir précocement en cas de prise massive.

Glucose: on observe parfois une hypoglycémie.

8.  TRANSPLANTATION HEPATIQUE

Critères de sélection pour une transplantation hépatique (13):

  • pH artériel  < 7.3).

ou

  • Encéphalopathie > grade 2.

  • Et créatinine > 3.4 mg/dl.

  • Et INR > 6.5.

ou

  • Lactate artériele > 3.5 mmol/L à l’admission.

  • ou > 3.0 mmol/L 24 h. après ingestion ou après perfusion.

9.  REFERENCES

  1. Wallace C.I., Dargan P.I., Jones A.L., Paracetamol overdose: an evidence based flowchart to guide management. Emerg Med J. 2002 May;19(3): 202-5.

  2. Daly F.F., Fountain J.S., Murray L., Graudins A., Buckley N.A., Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand - explanation and elaboration. Med J Aust 2008 Mar 3; 188 (5): 296-301.

  3. Buckley N.A., Srinivasan J., Should a lower treatment line be used when treating paracetamol poisoning in patients with chronic alcoholism?: a case for. Drug Saf. 2002;25(9): 619-24.

  4. Dargan P.I., Jones A.L., Should a lower treatment line be used when treating paracetamol poisoning in patients with chronic alcoholism?: a case against. Drug Saf. 2002;25(9): 625-32.

  5. Daly F.F., O'Malley G.F., Heard K., Bogdan G.M., Dart R.C., Prospective evaluation of repeated supratherapeutic acetaminophen (paracetamol) ingestion. Ann Emerg Med.2004 Oct;44(4): 393-8.

  6. Sandilands E.A., Bateman D.N., Adverse reactions associated with acetylcysteine. Clin Toxicol (Phila). 2009 Feb;47(2): 81-8.

  7. Cetaruk E.W., Dart R.C., Hurlbut K.M., Horowitz R.S., Shih R., Tylenol Extended Relief overdose. Ann Emerg Med. 1997 Jul;30(1): 104-8.

  8. Dart R.C., Erdman A.R., Olson K.R., Christianson G., Manoguerra A.S., Chyka P.A., Caravati E.M., Wax P.M., Keyes D.C., Woolf A.D., Scharman E.J., Booze L.L., Troutman W.G., American Association of Poison Control Centers. Acetaminophen poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2006; 44(1): 1-18.

  9. Gray T., Hoffman R., Bateman D., Intravenous paracetamol – an international perspective of toxicity. Clin Toxicol (Phila). 2011 (49): 150-152.

  10. Abstracts of the EAPCCT XXV International Congress. Jan 2005 (43)6: 437-438.

  11. Kerr F., Dawson A., Whyte I.M., Buckley N., Murray L., Graudins A., Chan B., Trudinger B., The Australasian Clinical Toxicology Investigators Collaboration randomized trial of different loading infusion rates of N-acetylcysteine. Ann Emerg Med.2005 Apr; 45(4):402-8.

  12. Cassidy N., Tracey J.A., Drew S.A. ,Cardiac arrest following therapeutic administration of N-acetylcysteine for paracetamol overdose. Clin Toxicol(Phila). 2008 Nov;46(9): 921.

  13. Bernal W., Auzinger G., Dhawan A., Wendon J., Acute liver failure. Lancet. 2010 Jul 17;376(9736): 190-201

  14. Porta R., Sánchez L., Nicolás M., García C., Martínez M., Lack of toxicity after paracetamol overdose in a extremely preterm neonate. Eur J Clin Pharmacol. 2012 May;68(5):901-2.

  15. Dart R.C., Rumack B.H., Intravenous acetaminophen in the United States: iatrogenic dosing errors. Pediatrics. 2012 Feb;129(2):349-53.

  16. Olsson E., Didner C., Management of intravenous paracetamol overdose. XXXIII International Congress of the European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists (EAPCCT) 28–31 May 2013, Copenhagen, Denmark. Clin Toxicol(Phila). 2013 Nov; 51(4): 270.

 
 

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